一、纲领与路线图
How to Build the Virtual Cell with Artificial Intelligence: Priorities and Opportunities
领域纲领：提出 AIVC 愿景——多尺度跨模态基础模型直接学习细胞行为，以「虚拟仪器」实现可解释的 in silico 实验，阐述数据需求、评估策略与开放科学协作模式。
Towards Universal Cell Embeddings: Integrating Single-Cell RNA-seq Datasets Across Species with SATURN
以蛋白语言模型嵌入基因实现跨物种图谱整合，是「通用细胞嵌入」的方法学铺垫，为 UCE 与 AIVC 路线图奠基。
An AI-Driven Digital Organism: The AIDO Framework（GenBio AI 框架文）
提出 AI 驱动数字有机体（AIDO）框架：多尺度基础模型家族拼接为"生物学世界模型"，是 Cell 纲领文之后产业界给出的最完整路线回应。
The Virtual Cell Challenge: A Turing Test for Cell Biology（VCC 官方评论）
宣布设立虚拟细胞挑战赛，对标 CASP，称之为"虚拟细胞的图灵测试"，确立年度公开评测的制度化路线。
二、单细胞基础模型
scBERT as a Large-scale Pretrained Deep Language Model for Cell Type Annotation
首个 BERT 式掩码预训练大规模应用于 scRNA-seq 的模型，开创单细胞语言模型范式。
Transfer Learning Enables Predictions in Network Biology（Geneformer）
约 3000 万细胞上「基因秩次序列」掩码预训练，自监督编码基因网络层级；in silico 扰动筛出心肌病候选靶点并经实验验证。
scGPT: Toward Building a Foundation Model for Single-cell Multi-omics Using Generative AI
3300 万细胞 GPT 式生成预训练，零样本嵌入即可聚类与批次校正，微调后注释 / 整合 / 扰动预测领先。
Large-scale Foundation Model on Single-cell Transcriptomics（scFoundation）
1 亿参数、5000 万+细胞，非对称 Transformer + 测序深度感知预训练；其骨干后被改造赢得 2025 虚拟细胞挑战赛冠军。
Universal Cell Embeddings: A Foundation Model for Cell Biology（UCE）
33 层 6.5 亿参数，8 物种 3600 万细胞自监督训练，ESM2 蛋白嵌入 token 化基因，支持跨物种零样本嵌入。
GeneCompass: Deciphering Universal Gene Regulatory Mechanisms with Knowledge-informed Cross-species Foundation Model
将启动子序列、共表达、调控网络等先验知识注入 1.26 亿人/小鼠细胞语料预训练，「知识增强」路线代表；后孵化百曜科技。
A Cross-Species Generative Cell Atlas: The TranscriptFormer Single-cell Model
跨 12 物种 1.12 亿细胞的自回归生成式模型，零样本分类跨 6.85 亿年进化距离仍稳健，可 prompt 出细胞类型特异性转录因子。
GREmLN: A Cellular Graph Structure Aware Transcriptomics Foundation Model
将基因调控网络图结构经图信号处理注入注意力，仅 1030 万参数即在细胞分类等任务超越大一个数量级的模型——结构先验换取参数效率。
Cell2Sentence: Teaching Large Language Models the Language of Biology
Levine 等；通讯：David van Dijk（耶鲁） · ICML 2024 · PMLR 235（arXiv 号待核实）
将细胞写成「基因名句子」使现成 LLM 直接对细胞做自然语言推理，打通单细胞数据与通用语言模型的接口。
Cell2Sentence-Scale 27B（C2S-Scale）
基于 Gemma-2 扩展至 27B，验证生物任务 Scaling Law；模型提出的 CK2 抑制剂新假设经耶鲁湿实验验证（抗原呈递提升约 50%）——AI 假设获实验确证的标志性案例。
rbio1 — Training Scientific Reasoning LLMs with Biological World Models as Soft Verifiers
用虚拟细胞模型 / GO 知识库作「软验证器」GRPO 后训练 Qwen2.5-3B，PerturbQA 领先并可零样本迁移——「用模拟数据训练科学推理模型」新范式。
X-Cell: Scaling Causal Perturbation Prediction Across Diverse Cellular Contexts via Diffusion Language Models
基于 X-Atlas/Pisces（2560 万扰动细胞）训练 49 亿参数扩散语言模型，Pearson Δ 最高提升约 5 倍，首次展示扰动预测的幂律 scaling。
AIDO.RNA: A Large-scale RNA Foundation Model
16 亿参数 RNA 基础模型，同类规模最大之一，是 AIDO 多尺度模型家族的关键一层。
GB.Cell: A Single-cell Foundation Model in the AIDO Family（原 AIDO.Cell-100M）
AIDO 家族的单细胞基座模型（约 5000 万细胞训练），经 CZI 虚拟细胞平台开源分发。
AIDO Cell: A Stateful World Model of the Whole Cell
全球首个通用"全细胞世界模型"正式论文：多尺度有状态仿真，可串行运行干预序列观察累积效应，复现伊马替尼机制级联。
LangCell: Language-Cell Pre-training for Cell Identity Understanding
将单细胞数据与自然语言描述联合预训练，实现文本-细胞跨模态检索与零样本注释，中国团队多模态路线代表。
scMulan: A Multitask Generative Pre-trained Language Model for Single-cell Analysis
多任务生成式单细胞语言模型，统一注释、批次校正、供体预测等任务于单一指令框架。
CellPLM: Pre-training of Cell Language Model Beyond Single Cells
将细胞间关系纳入预训练目标（"超越单细胞"），在空间转录组与扰动任务上验证有效。
三、扰动响应预测
GEARS: Predicting Transcriptional Outcomes of Novel Multigene Perturbations
在基因知识图谱上做 GNN 推理，可预测从未单独扰动过的基因及其组合的转录组结局，组合扰动外推代表作。
Predicting Cellular Responses to Complex Perturbations in High-throughput Screens（CPA）
对抗训练将基底状态、扰动、剂量解耦为可组合潜因子，可预测未见药物组合与剂量-反应曲线。
scGen Predicts Single-cell Perturbation Responses（奠基文献）
VAE 潜空间「扰动向量算术」，首次系统验证深度学习可跨细胞类型外推扰动响应。
Predicting Cellular Responses to Perturbation Across Diverse Contexts with STATE
1 亿+扰动细胞训练的状态转移模型 + 1.67 亿观测细胞嵌入模型；扰动效应判别提升 >50%，差异基因识别精度 >2 倍。
四、批评与基准
Deep-learning-based Gene Perturbation Effect Prediction Does Not Yet Outperform Simple Linear Baselines
系统评测表明现有深度模型（含 GEARS）整体尚不能稳定超越简单线性基线，对「深度模型默认更优」的假设提出最重要质疑。被引 80+。
Zero-shot Evaluation Reveals Limitations of Single-cell Foundation Models
严格零样本评测：Geneformer 与 scGPT 在聚类与批次校正上不稳定，常不如高变基因选择 + scVI/Harmony。
A Deep Dive into Single-cell RNA Sequencing Foundation Models
25 个数据集多任务深评：模型性能高度依赖任务与预处理，许多改进可归因于简单统计结构而非深层表示。
A Systematic Comparison of Single-cell Perturbation Response Prediction Models
10 种扰动预测模型统一比较：无单一模型全面占优，泛化与「保守坍缩」是共性难题。
Attention Is Not Regulation: A Systematic Analysis of Interpretability in Single-cell Foundation Models
37 项分析、153 个统计检验：注意力权重在扰动靶点预测上不优于基因水平简单特征，"注意力=调控"的流行解释不成立。
Rethinking Perturbation Discrimination Metrics: Lessons from the Virtual Cell Challenge（TransPert 团队复盘）
Du, Wang 等（芝加哥大学 / 达特茅斯 / 港大） · arXiv · 2025 · arXiv 编号待核实
VCC 季军团队对 PDS 等指标的技术复盘：纯统计框架何以进入前三，揭示当前评测指标的盲区。
五、关键数据集论文
Tahoe-100M: A Giga-Scale Single-Cell Perturbation Atlas for Context-Dependent Gene Function and Cellular Modeling
1 亿细胞 × 1100 种小分子 × 50 种癌细胞系，当时最大公开单细胞扰动数据集，VCC 2025 核心基准资源。
Mapping Information-rich Genotype-Phenotype Landscapes with Genome-scale Perturb-seq
首个全基因组 CRISPRi Perturb-seq（>250 万细胞），其 K562/RPE1 数据成为扰动预测模型事实标准评测集。
scBaseCamp: An AI Agent-curated, Uniformly Processed, and Continually Expanding Single Cell Data Repository
AI agent 自动策展 SRA 公开 10x 数据，形成 2.3 亿细胞、21 物种最大公开单细胞库，消除处理不一致引入的伪差。
六、经典基线方法（评判大模型的标尺）
Deep Generative Modeling for Single-cell Transcriptomics（scVI）
基于 VAE 的单细胞概率建模框架，至今仍是零样本评测中大模型必须击败的经典基线。
Fast, Sensitive and Accurate Integration of Single-cell Data with Harmony
高效数据整合方法，多项评测显示其在批次校正上仍优于大模型零样本嵌入。
totalVI: Integrated Analysis of Multi-modal Single-cell Data
RNA + 蛋白联合建模的概率模型，多组学整合的经典参照系。
Mixscape / ECCITE-seq: Multimodal Analysis of CRISPR Screens with Protein and Transcriptome Readout
CRISPR 筛选与单细胞多组学读出的统计分析方法，扰动效应定量的常用基线工具。